Nature 系列专题：2018 风湿领域关键进展年度回顾

风湿应用这两项方面年度彻底改变为我们呈现了在即使如此的 2018 年中都所取得的这两项方面，在这些文章中都，该应用的主要应用专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项这两项方面，简述了它们的临床制约，以及对当前和未来研究的制约。

该年度彻底改变在线发表于风湿应用权威性期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约突变 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿应用第一线方面的精彩内容。

1-高血压的必要措施和疗程

2018 年，高血压发作的疗程取得了重大方面，再次出现了一种属于自己由医护人员主导的减缓胰岛素皮质衍生物的管理者工具，并有迹象暗示别嘌呤衍生物也许比非布司他不具备更高的心毛细血管安全性。

这两项方面：

以医护人员为主导的诊疗可以提高高血压患者的治果，而且不具备再加本效用 1

非布司他在高血压和冠心病患者中都应谨慎应用于 2

IL-1β药可作康纳抗肿瘤击可以必要措施高血压发作而不改变胰岛素皮质衍生物水准 3

高血压的管理者建议

编号

举荐意见

1

医疗人员需要提供医疗系统化文档，作准备患者教育工作

医疗人员应用于风湿学就会胰岛素皮质衍生物建议进行达标疗程，进而提供系统性的高血压管理者

解决患者对病因的说法，并向他们提供有关高血压的性质、缘故、区别、恶果和疗程方案的文档

2

评估高血压的相当严重往往和肺炎

高血压的相当严重往往可以通过高血压石的长期存在或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、肝炎、慢性肾脏病因、冠心病、肥胖症等共病应进行临床研究和恰当疗程

3

设定胰岛素皮质衍生物浓度的目标

一般患者 6u2009mg/dl

高血压石高血压、侵蚀性高血压患者 5 mg/dl

4

开始降皮质衍生物疗程

根据长期存在的肺炎自由选择减缓皮质衍生物疗程和算起疗程的口服

应用于别嘌呤衍生物作为队内疗程

非布司他疗程同时长期存在冠心病的患者需要要谨慎

确保患者对也许在开始减缓皮质衍生物疗程期间频繁再次发生的高血压发作有必要措施措施，有必要措施高血压发作的实施者

5

系统对胰岛素皮质衍生物和算起皮质衍生物疗程以取得成功

每月系统对胰岛素皮质衍生物，直到取得成功

频繁的随访患者也许有助于坚持疗程

确保降皮质衍生物疗程充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞葡萄冬瓜是 RA 潜在的靶向疗程都能

长期以来肝细胞葡萄冬瓜一直是生可作学的第一线，但在即使如此的十年中都，我们逐渐认识到肝细胞生可作高能量学在调控抗击体肝细胞功能之外的特殊性。2018 年的程序研究之前强调肝细胞葡萄冬瓜是类风湿肌腱炎的潜在疗程靶点。

如何通过新陈葡萄冬瓜来调控水肿的呢？下面我们来看类风湿肌腱炎 (RA) 中都肝细胞葡萄冬瓜调控基质和抗击体肝细胞的水肿过程，如下上图所示。己冬瓜腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 肌腱再加纤维肝细胞；也滑管壁肝细胞的侵袭性。通过焦磷酸细胞因子 GPR91 转换成的焦磷酸抑制叶肉肝细胞的毛细血管聚合，通过低氧抑制突变 1α(HIF1α) 调控毛细血管叶肉生长突变 (VEGF) 聚合。单核细胞肝细胞突变中都灭活脂类合再加酶腺苷 3β(GSK3β) 避免冬瓜酵解和氧化甲状腺激素缩减，活性氧聚合缩减，细胞核管壁电位缩减，细胞核系统化管壁的形再加。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项方面：

再加纤维肝细胞；也滑管壁肝细胞超强冬瓜酵解，暗示大量己冬瓜腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其侵袭表型；阻断 HK2 是一种属于自己疗程策略 1

通过焦磷酸细胞因子 GPR91 摄取的焦磷酸抑制叶肉肝细胞的毛细血管聚合表型，通过低氧抑制突变 1α介导毛细血管叶肉生长突变分泌，避免迁移、侵袭和毛细血管萌发缩减 2

在类风湿性肌腱炎和冠状动脉病因中都，脂类合再加酶腺苷 3β都能介导依赖于液泡到细胞核转运钠，肝细胞突变的葡萄冬瓜活动缩减 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序中都微生可作组的依赖性

系统化红斑病变（SLE）是多脑部致病病因的体现，它是由体内威慑都能的不必要活化和对最基本的生命组再加部分的抗击体识别引起。在 2018 年，消化系统抗击体和候选病原的心理因素扩展到再加为 SLE 病症程序中都最第一线的这两项方面。

这两项方面：

在病变易感小鼠和系统化红斑病变 (SLE) 患者亚群中都，病原从消化系统集中于到甲状腺，也许驱动抗击病毒系统化基因组的暗示和自身抗击体的转化成 1

对核冬瓜体 Ro60 的原始微生物共栖类似性可作进行抗击体启动，可使易感群体转化成荷尔蒙致病和病因系统化的致病 2

与湿病症患者类似，SLE 患者消化系统芽孢多；也性受限；相比之下，这三组患者的消化道芽孢组再加有更大差异 3

下面是也许引起 SLE 病症的微生物感染生可作程序示意上图：在健康青年人中都，消化系统外围完好，由多种可作种组再加的消化系统芽孢始终保持动态有利于稳定状态。再次发生明显的系统化红斑病变 (SLE) 也许与消化系统芽孢多；也性受限和消化系统外围受损有关，从而避免许多不同的芽孢系统化的抗击体心理因素。微生物集中于到引流淋巴结和甲状腺可避免芳基烃细胞因子 (AhR) 系统的介导、I 型抗击病毒 (IFN) 系统化基因组的暗示缩减以及自身抗击体的转化成。一时期消化系统定植形再加 B 肝细胞库，并且有助于微生可作群可作种的有利于和对牵涉致病病症再加因的进化自身肝肝细胞的微生物直向类似性可作的敏感性。去除于微生物直系类似性可作可以引来自身抗击体（例如核冬瓜核复合物 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 药可作来提高效率疗程

Wnt 瞬时作用于都能是目前用于骨质疏松症的合再加葡萄冬瓜制剂的目标。2018 年的研究说明了了更多关于不可逆控制 Wnt 系统化瞬时作用于的文档，之外天然 Wnt 依赖性程序和属于自己合再加葡萄冬瓜瞬时通路，可以用来克服当前疗程带来的下一场。

这两项方面：

不可逆 Wnt 药可作在骨中都的调高，这也许是抗击硬化复合物制剂的合再加葡萄冬瓜依赖性的和平台期缘故，也也许是抗击 Dickkopf 系统化复合物 1 制剂的有限解热的缘故 1-2

Wnt1 瞬时通路也许是一种属于自己低密度脂复合物细胞因子系统化复合物 5 (LRP5) 独立国家的合再加葡萄冬瓜都能 3

实际上认为鞘甲醇衍生物-1-过氧是多肽突变，现在也许是抗击转换成疗程的靶点 4

针对经典 Wnt 瞬时作用于的制剂带来的下一场有很多：针对低密度脂复合物细胞因子系统化复合物 5 (LRP5) 介导的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抗击硬化剂疗程的初始口服虽然是合再加葡萄冬瓜的，但就会引来天然 Wnt 药可作的调高，并在后续不同口服的疗程中都被放大。随着时间的推移，这种调高依赖性了疗程的合再加葡萄冬瓜依赖性，避免「疗程和平台」。2018 年确定了包含 Wnt 瞬时转导和鞘甲醇衍生物-1-过氧瞬时都能在内的合再加（或半合再加）瞬时都能。这些都能否受到天然 Wnt 药可作调高的限制已为不清楚。攻取 Wnt 药可作调高的其他工具是阻断多种药可作或扩展无疗程期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-自由针对性 JAK 药可作黄金时代的预示

Janus 腺苷（JAK）药可作（jakinibs）通过大量肝细胞突变靶向下游瞬时作用于，可系统性疗程致病性病因和风湿性病因。现在之前研发出属于自己 JAK 药可作，可以自由针对性依赖性群体 JAK 肝细胞都能，拥有更窄肝细胞突变谱，但这些药可作与现有药可作相比如何？

这两项方面：

Filgotinib 是一种 JAK1 自由针对性药可作，在银屑病肌腱炎的疗程中都特别是在，且没有难以捉摸的安全性问题 1

阿司匹林类抗击抑郁药无效的强直性脊柱炎患者引入 Filgotinib 特别是在 2

2 个 III 期临床试验证明自由针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的系统性性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇